Actualités france: Le rôle insoupçonné du système rénine-angiotensine

Sa dérégulation pourrait-elle être à l’origine de toutes les maladies humaines (non génétiques) ?

Par Jean-Marc SABATIER et Ziad FAJLOUN*

Qu’est-ce que le système rénine-angiotensine ?

Le système rénine-angiotensine omniprésent (RAS), également connu sous le nom de système rénine-angiotensine-aldostérone, est un système hormonal et physiologique dont la fonction est de contrôler la pression artérielle et le volume sanguin circulant chez l’homme. Le RAS régule également les fonctions pulmonaires, cardiovasculaires, végétatives et rénales, l’immunité innée et divers microbiotes, dont le microbiote intestinal. Le RAS contrôle l’autophagie, un processus de régénération cellulaire qui élimine les déchets et les éléments endommagés au sein de la cellule (processus initié après 3 jours de jeûne). C’est une forme de cascade de régulation endocrinienne et enzymatique. Il est présent dans tous les organes et tissus du corps. Le RAS a une activité endocrinienne, autocrine, paracrine et intracrine.
Les composants RAS se trouvent à la fois sur la membrane plasmique des cellules et sur les membranes de divers organites, telles que les membranes mitochondriales.

Mécanisme d’action : un équilibre délicat

Dans le RAS, la rénine sécrétée par le rein clive l’angiotensinogène (AGT) sécrété par le foie pour produire l’angiotensine I (Ang I). Cette dernière est clivée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE1) pour produire l’angiotensine II (Ang II). L’Ang II se lie aux récepteurs médiateurs de la vasoconstriction de type 1 (AT1R) et médiateurs de la vasoconstriction de type 2 (AT2R). L’Ang II est également clivé par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour générer de l’angiotensine (1-7) [Ang-(1-7)]qui interagit avec le récepteur Mas du proto-oncogène couplé à la protéine G (MasR) [7,8] et le récepteur AT2R.
L’Ang II, en agissant sur le récepteur AT1R, exerce plusieurs actions délétères, telles que la vasoconstriction, la fibrose, l’apoptose, la thrombose, l’hypoxémie, l’hypoxie, l’hypertrophie d’organes, l’angiogenèse, le stress oxydatif, l’inflammation et la chute d’oxyde nitrique (NO). [9]. L’enzyme ECA2 contrebalance les effets de l’Ang II/AT1R en clivant l’Ang I et l’Ang II en angiotensine (1-9). [Ang-(1-9)] et Ang-(1-7), respectivement, régulant favorablement le RAS.

Ainsi, un équilibre entre les différents composants du RAS doit toujours être présent pour assurer le bon fonctionnement du système et la régulation physiologique. En revanche, un déséquilibre du RAS peut être très délétère pour l’organisme humain, comme c’est le cas d’une infection par le virus SARS-CoV-2, qui interagit avec l’ACE2 (le récepteur du SARS-CoV-2 et un RAS majeur). enzyme), conduisant à un déséquilibre du RAS associé à une suractivation du récepteur AT1R (voir figure 1). Les symptômes du COVID-19 seront finalement liés au dysfonctionnement du SRA, comme expliqué dans nos travaux précédemment publiés.

Dérégulation du SRA et maladies humaines (non génétiques)

Dans cet article, nous avons soutenu que le dysfonctionnement du SRA est à l’origine de pathologies humaines (non génétiques). En effet, cela va bien au-delà du COVID-19. Pour comprendre cela, il faut prendre en compte le polymorphisme génétique des acteurs (différentes composantes) du RAS. En effet, de nombreuses études ont décrit des liens étroits entre le polymorphisme génétique des composants du RAS et la prévalence de maladies humaines spécifiques. Nous pensons donc que des facteurs génétiques peuvent prédisposer l’hôte à différents degrés de susceptibilité à différentes pathologies humaines.

Il a été démontré que la prévalence et l’issue des maladies humaines sont liées aux polymorphismes génétiques et protéiques de l’angiotensinogène, des enzymes de conversion de l’angiotensine 1 et 2 (ACE1 et ACE2) et du récepteur AT1R.

En fait, le polymorphisme génétique des éléments RAS peut modifier leurs activités biologiques et leurs niveaux d’expression, entraînant une augmentation de la perméabilité capillaire, de la coagulation, de la fibrose et de l’apoptose des types de cellules alvéolaires et autres.
L’axe Ang II/AT1R est la principale voie qui peut être affectée lors de la dérégulation du RAS. Nous avons précédemment rapporté que les épisodes délétères consécutifs à l’infection par le SRAS-CoV-2 sont le résultat d’une suractivation de l’axe Ang II/AT1R.

De nombreux effets délétères peuvent être produits par la signalisation Ang II/AT1R, tels que la vasoconstriction, la fibrose, l’inflammation, la croissance cellulaire, la migration, l’hypertrophie des organes, la thrombose, la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), etc. Le dysfonctionnement mitochondrial, les dommages à l’ADN et les tempêtes de cytokines résultent de la suractivation de l’axe Ang II/AT1R. Les composants dérégulés du RAS peuvent également modifier et induire un déséquilibre de la réponse immunitaire innée/acquise, avec une prédominance inhabituelle de macrophages hyper-stimulés, de mastocytes hyper-réactifs et de granulocytes neutrophiles dans les tissus humains affectés.

Par exemple, des expériences ont montré que la suppression du gène AT1R chez les rongeurs améliorait considérablement les fonctions vitales et réduisait la formation d’œdèmes.
De plus, dans le poumon, l’axe Ang II/AT1R augmente la perméabilité vasculaire en libérant des prostaglandines et du facteur de croissance endothélial vasculaire, en raison de ses propriétés pro-inflammatoires, destructrices et pro-fibrotiques. En effet, dans le cas d’une infection par le coronavirus SRAS par exemple, le virus envahit les voies respiratoires, les cellules endothéliales vasculaires et les cellules épithéliales, qui vont être sévèrement endommagées, déclenchant une accumulation de liquide œdémateux riche en protéines dans les alvéoles et l’interstitium pulmonaire, activant les macrophages. et les granulocytes neutrophiles pour libérer un large éventail de facteurs inflammatoires.

Dans le système cardiovasculairela stimulation de l’axe Ang II/AT1R a été associée au développement de diverses pathologies, notamment l’hypertension, l’inflammation vasculaire, l’athérosclérose et l’insuffisance cardiaque.
Dans le système nerveux, l’augmentation des taux d’Ang II contribue à la perte de neurones dans diverses régions du cerveau. Il a été démontré que l’Ang II provoque la mort des neurones dopaminergiques, tandis que le « Losartan », un antagoniste des récepteurs AT1R, protège ces neurones de l’apoptose.
Dans le système digestif, il a été démontré que le RAS induit une inflammation du côlon en stimulant l’activation de Th17. Dans la muqueuse colique, l’Ang II induit une colite via AT1R via la voie JAK2/STAT1/3. De plus, la régulation de l’axe Ang II/AT1R est également impliquée dans le contrôle de l’homéostasie des acides aminés alimentaires (dont certains sont des précurseurs de neurotransmetteurs tels que la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline, ou d’autres précurseurs du NO), de l’expression des peptides antimicrobiens et flore microbienne dont celles des poumons et des intestins.

Dans le rein, l’hyperactivation du SRA a été décrite comme jouant un rôle central dans la progression de l’insuffisance rénale chronique. En effet, l’axe Ang II/AT1R induit une fibrose et une inflammation qui semblent contribuer aux pathologies rénales.

En bref, la suractivation de l’axe Ang II/AT1R induit des effets délétères chez l’homme (et les mammifères en général), comme mentionné ci-dessus. Néanmoins, il existe un système de régulation favorable au niveau RAS impliquant des acteurs tels que les ligands Ang-(1-7), Ang-(1-9), Ang IV, l’alamandin, les récepteurs MasR. [10]AT2R, AT4R, MRGD, qui, via la signalisation cellulaire, peuvent produire des effets anti-inflammatoires, antifibrotiques, antiprolifératifs, antioxydants (réducteurs), antihypertenseurs, antihypertrophiques, anti-angiogéniques, antihypoxémiques, anti -effets hypoxiques et antithrombotiques.

A noter également que le RAS évolue tout au long de la vie (le RAS des nourrissons diffère de celui des enfants, des adultes et des personnes âgées), de la naissance à la mort. Le RAS diffère également entre les hommes et les femmes (le gène codant pour le récepteur ECA2 est porté sur le chromosome X). Omniprésent dans l’organisme au niveau des organes, des tissus et des cellules, le RAS contrôle toutes les fonctions liées à la vie cellulaire.

Cette « vision » globale inédite de l’importance du RAS dans le contrôle total du fonctionnement du corps humain, ainsi que dans le déclenchement potentiel de diverses pathologies neurologiques/neurodégénératives (démence, maladies d’Alzheimer et de Parkinson, schizophrénie, etc.), cardiovasculaires, gastro-intestinales, immunitaires (auto-immunité), cancéreuses et autres, est sans précédent. Elle est « révolutionnaire » parce qu’elle n’a jamais été soupçonnée ou décrite auparavant.

Ainsi, nous soulignons l’extrême importance du RAS, un système hormonal initialement identifié dans les reins et le foie, mais finalement présent dans tous les tissus et organes. Il contrôle toutes les fonctions vitales de l’organisme, notamment les fonctions cérébrales et immunitaires.

En fin de compte, nous soutenons que le RAS est la clé de toutes les pathologies humaines non génétiques et potentiellement génétiques, car il agit également sur l’ADN et sa réparation. Par exemple, il contrôle l’activité de la télomérase, qui allonge les extrémités des chromosomes, augmentant ainsi l’espérance de vie. Le RAS est omniprésent dans l’organisme : il existe des variantes locales dans différents tissus et organes (avec les mêmes récepteurs et ligands impliqués mais dans des proportions et une répartition tissulaire variables, adaptées à la fonction de ces tissus/organes) et cellules (le RAS se retrouve dans la membrane externe des cellules, mais aussi dans les membranes du noyau, les mitochondries, les endosomes, les exosomes, les lysosomes et dans le réticulum endoplasmique ou sarcoplasmique). Il agit comme l’opérateur central des fonctions du corps humain ; ce n’est pas le cerveau qui contrôle ces fonctions, car il est lui-même piloté par le RAS. En fait, le RAS contrôle les fonctions des neurones et d’autres types de cellules du système nerveux comme les oligodendrocytes, les astrocytes et les cellules microgliales.

Le RAS est le système « maître » du corps humain, et offre donc un potentiel thérapeutique insoupçonné. Une étude approfondie du RAS et de son récepteur « délétère » devrait conduire à des avancées majeures en médecine appliquée dans les décennies à venir, ouvrant ainsi un immense champ de recherche médicalement inexploré.

Jean-Marc SABATIER et Ziad FAJLOUN
novembre 2023
(Association Internationale pour une médecine scientifique indépendante et bienveillante -AIMSIB)

*Jean-Marc Sabatier est directeur de recherche au CNRS et titulaire d’un doctorat en biologie cellulaire et microbiologie et d’une HDR en biochimie.
*Ziad Fajloun est chercheur à l’Université de Tripoli.

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